文 | 氨基观察
被寄予“下一个免疫检查点”厚望的TIGIT，几乎走到了临床验证的尽头。
12月12日，Arcus Biosciences宣布其与吉利德合作研发的TIGIT抗体domvanalimab在上消化道癌一线3期STAR-221试验中未能带来生存获益，随即宣告项目终止。这一结果直接导致市场用脚投票，Arcus股价当日暴跌14%。
从罗氏、GSK、默沙东到百济神州，多家药企在这一靶点上接连折戟，而此前被视为“最有可能跑到终点”的domvanalimab，如今也宣告失败。投资者已将TIGIT与失败画上等号。
在单抗几乎全军覆没的背景下，TIGIT赛道所剩的希望已经十分有限，只剩下双抗与融合蛋白：阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig正在推进多达11项3期研究，国内恒瑞医药的TIGIT/PVRIG双抗、康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白也仍在临床探索。
这些创新与探索，能否为TIGIT打开新的一扇窗？
最后的希望
Domvanalimab之所以被视为“唯一有可能走到终点的TIGIT抑制剂”，并非偶然，而是建立在整个TIGIT赛道受挫的背景下。在它之前，TIGIT几乎已经让所有入局的大药企尝到败绩。
最早倒下的是罗氏的tiragolumab。罗氏是布局TIGIT最早的，围绕该药布局了超过10项2期或3期临床研究，但临床失败接连发生。目前虽然保留了一项肝癌3期临床，但无论是市场还是投资者甚至是罗氏，对该药的前景已不抱期待。
接近着GSK与iTeos联合开发的belrestotug、默沙东的vibostolimab也相继在关键研究中折戟，BMS也先后放弃两款TIGIT药物。百济神州的转身则更加决绝，在确认总生存期这一核心终点无效后，不仅终止了临床试验，整个TIGIT抗体ociperlimab项目也被彻底放弃。
这些失败让行业对TIGIT的信心被反复消耗、殆尽。而在这样的背景下，Arcus“吸取教训”，对TIGIT抗体进行升级改造。
有研究认为早期TIGIT单抗大多保留Fc功能，理论上可能通过ADCC或ADCP误伤效应性T细胞，反而加重“免疫刹车”效应。Domvanalimab采用了Fc沉默设计，试图从药物设计上规避毒性和效应抵消的问题，放大治疗结果.
这种设计思路在早期临床中，确实转化成了有竞争力的信号。在去年ASCO大会上公布的EDGE-Gastric早期结果中，约60%的患者达到了12个月无进展生存期，且安全性表现良好。
今年10月ESMO大会公布的数据，进一步推高了市场的期待。EDGE-Gastric研究结果显示：41例患者的中位总生存期达到26.7个月，ORR高达59%，mPFS为12.9个月，且整体安全性可控，公司回应其中的输注反应主要来自PD-1与化疗组合，而非TIGIT本身。该结果也成为支持其启动大规模3期STAR-221试验的重要依据。
在TIGIT接连失败的大背景下，这种“改善”信号被放大，市场也将domvanalimab视为“最后的希望”。
然而现实依然残酷。STAR-221试验最终宣告失败，Arcus随即宣布暂停该项目。尽管具体数据尚未公开，但Arcus表示，试验终止是基于独立数据监测委员会对事件驱动、预设总生存期中期分析的审查结论。
从结果倒推，其实并不完全意外。此前EDGE-Gastric研究虽然显示绝对生存期数值较好，但在现实情景尤其与PD-1相比，OS差异始终不显著。而在更大样本且以标准疗法O药联合化疗作为对照的3期人群中，这一问题被彻底坐实。
目前，domvanalimab仍保留两项3期临床，分别是针对转移性肺癌一线的STAR-121，以及NSCLC的PACIFIC-8研究。
但STAR-221的失败已经为整个项目泼下一盆冷水。Arcus也明确表示，正在与吉利德进行战略评估，以决定是否继续推进NSCLC方向的临床开发。Arcus的战略重心正在转向casdatifan，这是一款靶向HIF-2α的口服抑制剂。
伴随着domvanalimab的陨落，TIGIT单抗甚至联合治疗，已接近“全军覆没”。
烧掉了百亿
这并非一次孤立的研发失败，而是IO时代一次集体误判，且这场误判的成本是巨大的。
在“下一个PD-1”的驱动下，TIGIT一度成为MNC们投入最为集中的靶点之一。以吉利德、诺华、GSK为代表的企业，在TIGIT项目上的首付款投入合计超过14亿美元。
更大的投入在于研发，我们无法得知具体投入，但通过一些合作管线的投入，仍可以窥得一二。
以GSK与iTeos的合作为例，GSK承诺为后者的TIGIT药物全球开发计划投入9亿美元，实际因2期失败可能仅支出小部分。但这一数字，可以为大型后期临床的投入量级提供一定参考。
这意味着，仅临床研究本身的资金消耗就可能已达数十亿美元，但最终换来的，却是在关键终点上的反复失败。
Arcus此次对STAR-121的及时止损，从财务层面来看反而是理性的选择。公司针对这次临床结果回应中谈到，提前终止胃肠道癌症中的domvanalimab项目，将显著节省现金消耗，甚至能支撑公司运营至2028年，这也从侧面反映了此前在该靶点上的巨大投入。
回到TIGIT来说，这究竟是药物的问题，还是靶点本身的问题尚无绝对结论，但疗效和安全性的结局已摆在面前。
此前无论是罗氏的tiragolumab、默沙东的vibostolimab，还是百济的ociperlimab，单药ORR普遍低于15%，明显低于PD-1抑制剂20%–40%的水平。这迫使TIGIT迅速转向联合治疗，但罗氏在NSCLC中开展的多项TIGIT联合PD-1或联合化疗研究，无一例外折在了PFS和OS结局上。
从机制上看，TIGIT与PD-1在耗竭T细胞中高度共表达，通路之间存在交叉与互补。临床前模型中，双重阻断确实可以增强T细胞功能、提高肿瘤浸润淋巴细胞数量。但在真实世界的大规模临床中，联合治疗并未在OS层面显著超越PD-1，其疗效高度依赖PD-1本身，TIGIT更像是辅助。
基于这些经验，Arcus和阿斯利康曾判断Fc功能可能是关键失败因素之一，并通过Fc沉默设计试图彻底排除这一变量。然而，domvanalimab的3期结果表明，Fc沉默并没有让疗效结局发生改变。
毒性问题同样无法回避。联合方案在改善结局的同时也放大了免疫相关不良反应。BMS已经在这一问题上两度受挫，先是因毒性终止一项2期研究，随后又在去年8月退回了Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777。
此外，TIGIT的药效高度依赖PD-1高表达人群（PDL1≥50%），而这部分患者，被K药、O药等方案覆盖，加上疗效上看其角色也更像是PD-1的“配件”，无论是临床价值还是市场前景，都极为有限。
针对TIGIT靶点的研发，在多个临床表现与预期之间产生了不小的差距，本质上，这体现了我们对该靶点的认知程度不足，先前基于这一靶点的一些预测可能是错误的。
这也提醒我们，不要轻易对一个靶点的未来，极度乐观或悲观。
转机还会出现吗？
严格来说，TIGIT并未被完全判死刑，但它在IO定位已经边缘化。当前仅存的希望，落在了双抗与融合蛋白上。
阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig仍在推进多项研究，其中对比K药联合化疗治疗NSCLC一线患者的3期临床已经启动。
在ARTEMIDE-01研究中，rilvegostomig在PD-L1阳性转移性NSCLC患者中显示出较好的疗效与安全性。对于既往未接受过免疫检查点抑制剂也未接受过化疗的患者，疗效尤为突出；在PD-L1高表达（≥50%）人群中，ORR达到67.7%，mPFS为21.2个月，且仅12.3%的患者出现3级治疗相关不良反应，未观察到4级或5级事件。
此外，阿斯利康还计划启动rilvegostomig联合化疗，对比Imfinzi联合化疗用于胆管癌一线治疗的3期临床。这将是其第11项3期研究，计划招募约1000名患者。
为何在屡败背景，仍不愿放弃？除了坚信自己的产品具备差异化潜力。根本原因在于，IO时代PD-1的商业天花板逐渐清晰，K药、O药占据绝大部分市场，但免疫不敏感与耐药人群依然存在。且PD-1专利期已接近大型药企迫切需要“下一个增长点”。
国内企业在TIGIT双靶点设计上则更多样。除泽璟制药、信达生物加入PD-1/TIGIT竞争，恒瑞医药的TIGIT/PVRIG双抗正在推进1期临床；康方生物的TIGIT/TGF-β融合蛋白已在多项实体瘤中开展研究，并于9月启动了与依沃西单抗联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌的临床试验。
无论最终结局如何，市场对于TIGIT的热情已然不同往日。TIGIT也验证了一个残酷而清晰的事实：在创新药研发中，真正昂贵的不是临床失败，而是对机制尚不清晰的靶点过度追捧。
毕竟，这个沉没成本太高了。
